Repositorio UFRO · Omeka S

Widespread Hypomethylation Occurs Early and Synergizes with Gene Amplification during Esophageal Carcinogenesis

Primer Autor	Alvarez, Hector
Co-autores	Opalinska, Joanna Zhou, Li Sohal, Davendra Fazzari, Melissa J. Yu, Yiting Montagna, Christina Montgomery, Elizabeth A. Canto, Marcia Dunbar, Kerry B. Wang, Jean Carlos Roa, Juan Mo, Yongkai Bhagat, Tushar Ramesh, K. H. Cannizzaro, Linda Mollenhauer, J. Thompson, Reid F. Suzuki, Masako Meltzer, Stephen J. Melnick, Ari Greally, John M. Maitra, Anirban Verma, Amit
Título	Widespread Hypomethylation Occurs Early and Synergizes with Gene Amplification during Esophageal Carcinogenesis
Editorial	PUBLIC LIBRARY SCIENCE
Revista	PLOS GENETICS
Lenguaje	en
Resumen	Although a combination of genomic and epigenetic alterations are implicated in the multistep transformation of normal squamous esophageal epithelium to Barrett esophagus, dysplasia, and adenocarcinoma, the combinatorial effect of these changes is unknown. By integrating genome-wide DNA methylation, copy number, and transcriptomic datasets obtained from endoscopic biopsies of neoplastic progression within the same individual, we are uniquely able to define the molecular events associated progression of Barrett esophagus. We find that the previously reported global hypomethylation phenomenon in cancer has its origins at the earliest stages of epithelial carcinogenesis. Promoter hypomethylation synergizes with gene amplification and leads to significant upregulation of a chr4q21 chemokine cluster and other transcripts during Barrett neoplasia. In contrast, gene-specific hypermethylation is observed at a restricted number of loci and, in combination with hemi-allelic deletions, leads to downregulatation of selected transcripts during multistep progression. We also observe that epigenetic regulation during epithelial carcinogenesis is not restricted to traditionally defined "CpG islands,'' but may also occur through a mechanism of differential methylation outside of these regions. Finally, validation of novel upregulated targets (CXCL1 and 3, GATA6, and DMBT1) in a larger independent panel of samples confirms the utility of integrative analysis in cancer biomarker discovery.#Aunque una combinación de alteraciones genómicas y epigenéticas está implicada en la transformación en múltiples etapas del epitelio escamoso esofágico normal a esófago de Barrett, displasia y adenocarcinoma, se desconoce el efecto combinado de estos cambios. Al integrar conjuntos de datos de metilación del ADN, número de copias y transcriptómica a nivel genómico obtenidos de biopsias endoscópicas de progresión neoplásica en el mismo individuo, podemos definir de forma única los eventos moleculares asociados a la progresión del esófago de Barrett. Descubrimos que el fenómeno de hipometilación global previamente descrito en el cáncer tiene su origen en las primeras etapas de la carcinogénesis epitelial. La hipometilación del promotor actúa en sinergia con la amplificación génica y conduce a una regulación positiva significativa de un grupo de quimiocinas del cromosoma 4q21 y otros transcritos durante la neoplasia de Barrett. Por el contrario, se observa hipermetilación específica de genes en un número restringido de loci y, en combinación con deleciones hemialélicas, conduce a la regulación negativa de transcritos seleccionados durante la progresión en múltiples etapas. También observamos que la regulación epigenética durante la carcinogénesis epitelial no se limita a las "islas CpG" tradicionalmente definidas, sino que también puede ocurrir a través de un mecanismo de metilación diferencial fuera de estas regiones. Finalmente, la validación de nuevos genes diana sobreexpresados (CXCL1 y 3, GATA6 y DMBT1) en un panel independiente más amplio de muestras confirma la utilidad del análisis integrador en el descubrimiento de biomarcadores de cáncer.
Tipo de Recurso	artículo original
Description	This work was supported by NIH R01HL082946, Gabrielle Angel Foundation, Hershaft Family Foundation, Leukemia and Lymphoma Society, Partnership for Cures grant, American Cancer Society, and Immunooncology Training Program T32 CA009173. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. Este trabajo fue financiado por la subvención R01HL082946 de los NIH, la Fundación Gabrielle Angel, la Fundación Hershaft Family, la Sociedad de Leucemia y Linfoma, la subvención Partnership for Cures, la Sociedad Americana del Cáncer y el Programa de Capacitación en Inmunooncología T32 CA009173. Los financiadores no participaron en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar ni la preparación del manuscrito.
doi	10.1371/journal.pgen.1001356
Formato Recurso	pdf
Palabras Claves	barretts-esophagus precursor lesions dna methylation neoplastic progression cytosine methylation colorectal cancers expression adenocarcinoma dysplasia inflammation esófago de Barrett lesiones precursoras metilación del ADN progresión neoplásica metilación de la citosina cánceres colorrectales expresión adenocarcinoma displasia inflamación
Ubicación del archivo	http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1001356
Materias	barretts-esophagus precursor lesions dna methylation neoplastic progression cytosine methylation colorectal cancers expression adenocarcinoma dysplasia inflammation esófago de Barrett lesiones precursoras metilación del ADN progresión neoplásica metilación de la citosina cánceres colorrectales expresión adenocarcinoma displasia inflamación
Disciplinas de la OCDE	Biología Molecular#Oncología#Genética y Herencia
Título de la cita (Recomendado-único)	Widespread Hypomethylation Occurs Early and Synergizes with Gene Amplification during Esophageal Carcinogenesis
Revista/Libro	PLOS GENETICS
Tipo de ruta	dorada verde
Access Rights	acceso abierto
Derechos de acceso	acceso abierto
Identificador alternativo	PMID 21483804
Idioma	en
Identificador del recurso (Mandatado-único)	artículo original
Versión del recurso (Recomendado-único)	versión publicada
Entidad financiadora	NIH R01HL082946 Gabrielle Angel Foundation Hershaft Family Foundation Leukemia and Lymphoma Society Partnership for Cures grant American Cancer Society Immunooncology Training Program T32 CA009173
Referencia del Financiador (Mandatado si es aplicable-repetible)	NIH R01HL082946 Gabrielle Angel Foundation Hershaft Family Foundation Leukemia and Lymphoma Society Partnership for Cures grant American Cancer Society Immunooncology Training Program T32 CA009173
Editorial	PUBLIC LIBRARY SCIENCE
ISSN	1553-7390
Página de inicio (Recomendado-único)	e1001356
Categoría WOS	Genetics & Heredity Genética y herencia
Formato	pdf
Id de Web of Science	WOS:000288996600037