Reversal of gastrointestinal carcinoma-induced immunosuppression and induction of antitumoural immunity by a combination of cyclophosphamide and gene transfer of IL-12

Primer Autor
Mazzolini, Guillermo
Co-autores
Malvicini, Mariana
Ingolotti, Mariana
Piccioni, Flavia
Garcia, Mariana
Bayo, Juan
Atorrasagasti, Catalina
Alaniz, Laura
Aquino, Jorge B.
Espinoza, Jaime A.
Gidekel, Manuel
Graciela Scharovsky, O.
Matar, Pablo
Título
Reversal of gastrointestinal carcinoma-induced immunosuppression and induction of antitumoural immunity by a combination of cyclophosphamide and gene transfer of IL-12
Editorial
WILEY
Revista
MOLECULAR ONCOLOGY
Lenguaje
en
Resumen
Immunotherapy-based strategies for gastrointestinal carcinomas (GIC) have been exploited so far, but these approaches have to face strong mechanisms of immune escape induced by tumours. We previously demonstrated that sub-therapeutic doses of an adenovirus expressing IL-12 genes (AdIL-12) mediated a potent antitumour effect against subcutaneous (s.c.) colorectal carcinomas (CRC) in mice pre-treated with low doses of cyclophosphamide (Cy). In our study we used this combination to assess its impact on the immunosuppressive microenvironment. In s.c. CRC model we demonstrated that non-responder mice failed to decrease Tregs in tumour, spleen and peripheral blood. Reconstitution of Tregs into tumour-bearing mice treated with combined therapy abolished the antitumoural effect. In addition, Cy + AdIL-12 modified Tregs functionality by inhibiting the in vitro secretion of IL-10 and TGF-beta and their ability to inhibit dendritic cells activation. Combined treatment decreased the number of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in comparison to non-treated mice and, interestingly, administration of Tregs restored splenic MDSCs population. Furthermore, combined therapy potently generated specific cytotoxic IFN-gamma-secreting CD4+ T cells able to eradicate established CRC tumours after adoptive transfer. Finally, we evaluated the combination on disseminated CRC and pancreatic carcinoma (PC). Cy + AdIL-12 were able to eradicate liver metastatic CRC (47%) and PC tumour nodules (40%) and to prolong animal survival. The results of this study support the hypothesis that Cy + AdIL-12 might be a valid immunotherapeutic strategy for advanced GIC. (C) 2011 Federation of European Biochemical Societies. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.#Hasta ahora se han explotado estrategias basadas en inmunoterapia para carcinomas gastrointestinales (GIC), pero estos enfoques deben enfrentar fuertes mecanismos de escape inmunitario inducidos por los tumores. Previamente demostramos que dosis subterapéuticas de un adenovirus que expresa genes de IL-12 (AdIL-12) mediaron un potente efecto antitumoral contra carcinomas colorrectales subcutáneos (s.c.) (CRC) en ratones pretratados con bajas dosis de ciclofosfamida (Cy). En nuestro estudio, utilizamos esta combinación para evaluar su impacto en el microambiente inmunosupresor. En el modelo de CRC s.c., demostramos que los ratones no respondedores no lograron disminuir los Tregs en el tumor, el bazo y la sangre periférica. La reconstitución de Tregs en ratones portadores de tumores tratados con terapia combinada abolió el efecto antitumoral. Además, Cy + AdIL-12 modificó la funcionalidad de los Tregs al inhibir la secreción in vitro de IL-10 y TGF-beta y su capacidad para inhibir la activación de las células dendríticas. El tratamiento combinado disminuyó el número de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en comparación con los ratones no tratados y, curiosamente, la administración de Tregs restauró la población de MDSC esplénicas. Además, la terapia combinada generó potentemente células T CD4+ citotóxicas específicas secretoras de IFN-gamma capaces de erradicar tumores de CRC establecidos después de la transferencia adoptiva. Finalmente, evaluamos la combinación en CRC diseminado y carcinoma pancreático (CP). Cy + AdIL-12 fue capaz de erradicar el CRC metastásico hepático (47%) y los nódulos tumorales de CP (40%) y de prolongar la supervivencia animal. Los resultados de este estudio respaldan la hipótesis de que Cy + AdIL-12 podría ser una estrategia inmunoterapéutica válida para el GIC avanzado. (C) 2011 Federación de Sociedades Bioquímicas Europeas. Publicado por Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.
Tipo de Recurso
artículo original
Description
We would like to thank, Soledad Arregui and Guillermo Gaston for their technical assistance. This work was supported in part by Agencia Nacional de Promocion Cientifica y Tecnologica (ANPCyT) grant PICT-2005/34788 (PM, OGS and GM)
PICTO-CRUP 2005/31179 (GM)
AECID 2008 D/022066/08 (GM)
PIP-CONICET 2009-2011 (PM). MM, JB and CA are fellows from ANPCyT. FP is a fellow from CONICET.
Agradecemos a Soledad Arregui y Guillermo Gaston su asistencia técnica. Este trabajo fue financiado en parte por la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT) mediante la subvención PICT-2005/34788 (PM, OGS y GM)
PICTO-CRUP 2005/31179 (GM)
AECID 2008 D/022066/08 (GM)
y PIP-CONICET 2009-2011 (PM). MM, JB y CA son becarios de ANPCyT. FP es becario de CONICET.
doi
10.1016/j.molonc.2011.03.007
Formato Recurso
pdf
Palabras Claves
Gastrointestinal carcinoma
Immunosuppression
Cyclophosphamide
IL-12
Tregs
regulatory t-cells
myeloid suppressor-cells
dendritic cells
tumor-immunity
hepatocellular-carcinoma
adoptive immunotherapy
intratumoral injection
colorectal-carcinoma
tgf-beta
in-vitro
Carcinoma gastrointestinal
Inmunosupresión
Ciclofosfamida
IL-12
Células T reguladoras (Tregs)
Células supresoras mieloides
Células dendríticas
Inmunidad tumoral
Carcinoma hepatocelular
Inmunoterapia adoptiva
Inyección intratumoral
Carcinoma colorrectal
TGF-beta
In vitro
Ubicación del archivo
http://dx.doi.org/10.1016/j.molonc.2011.03.007
Materias
Gastrointestinal carcinoma
Immunosuppression
Cyclophosphamide
IL-12
Tregs
regulatory t-cells
myeloid suppressor-cells
dendritic cells
tumor-immunity
hepatocellular-carcinoma
adoptive immunotherapy
intratumoral injection
colorectal-carcinoma
tgf-beta
in-vitro
Carcinoma gastrointestinal
Inmunosupresión
Ciclofosfamida
IL-12
Células T reguladoras (Tregs)
Células supresoras mieloides
Células dendríticas
Inmunidad tumoral
Carcinoma hepatocelular
Inmunoterapia adoptiva
Inyección intratumoral
Carcinoma colorrectal
TGF-beta
In vitro
Disciplinas de la OCDE
Inmunología#Oncología#Gastroenterología y Hepatología
Título de la cita (Recomendado-único)
Reversal of gastrointestinal carcinoma-induced immunosuppression and induction of antitumoural immunity by a combination of cyclophosphamide and gene transfer of IL-12
Revista/Libro
MOLECULAR ONCOLOGY
Tipo de ruta
hibrida
verde
Access Rights
restringido
Derechos de acceso
restringido
Identificador alternativo
PMID 21515097
Idioma
en
Identificador del recurso (Mandatado-único)
artículo original
Versión del recurso (Recomendado-único)
versión publicada
Entidad financiadora
Agencia Nacional de Promocion Cientifica y Tecnologica (ANPCyT) PICT-2005/34788, PICTO-CRUP 2005/31179, AECID 2008 D/022066/08, PIP-CONICET 2009-2011
Referencia del Financiador (Mandatado si es aplicable-repetible)
Agencia Nacional de Promocion Cientifica y Tecnologica (ANPCyT) PICT-2005/34788, PICTO-CRUP 2005/31179, AECID 2008 D/022066/08, PIP-CONICET 2009-2011
Editorial
WILEY
ISSN
1574-7891
Página de inicio (Recomendado-único)
242
Página final (Recomendado-único)
255
Categoría WOS
Oncology
Oncología
Formato
pdf
Id de Web of Science
WOS:000291916500004
Colecciones
Colección Publicaciones Científicas
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