Repositorio
Institucional

Lopez M., Veronica

Rivera, Angel A.

Viale, Diego L.

Benedetti, Lorena

Cuneo, Nicasio

Kimball, Kristopher J.

Wang, Minghui

Douglas, Joanne T.

Zhu, Zeng B.

Bravo, Alicia I.

Gidekel, Manuel

Alvarez, Ronald D.

Curiel, David T.

Podhajcer, Osvaldo L.

A Tumor-stroma Targeted Oncolytic Adenovirus Replicated in Human Ovary Cancer Samples and Inhibited Growth of Disseminated Solid Tumors in Mice

CELL PRESS

MOLECULAR THERAPY

en

Targeting the tumor stroma in addition to the malignant cell compartment is of paramount importance to achieve complete tumor regression. In this work, we modified a previously designed tumor stroma-targeted conditionally replicative adenovirus (CRAd) based on the SPARC promoter by introducing a mutated E1A unable to bind pRB and pseudotyped with a chimeric Ad5/3 fiber (Ad F512v1), and assessed its replication/lytic capacity in ovary cancer in vitro and in vivo. AdF512v1 was able to replicate in fresh samples obtained from patients: (i) with primary human ovary cancer; (ii) that underwent neoadjuvant treatment; (iii) with metastatic disease. In addition, we show that four intraperitoneal (i. p.) injections of 5 x 10(10) v.p. eliminated 50% of xenografted human ovary tumors disseminated in nude mice. Moreover, AdF512v1 replication in tumor models was enhanced 15-40-fold when the tumor contained a mix of malignant and SPARC-expressing stromal cells (fibroblasts and endothelial cells). Contrary to the wild-type virus, AdF512v1 was unable to replicate in normal human ovary samples while the wild-type virus can replicate. This study provides evidence on the lytic capacity of this CRAd and highlights the importance of targeting the stromal tissue in addition to the malignant cell compartment to achieve tumor regression.#Dirigirse al estroma tumoral además del compartimento de células malignas es de suma importancia para lograr la regresión tumoral completa. En este trabajo, modificamos un adenovirus replicativo condicional (CRAd) dirigido al estroma tumoral previamente diseñado, basado en el promotor SPARC, mediante la introducción de una E1A mutada incapaz de unirse a pRB y pseudotipado con una fibra quimérica Ad5/3 (Ad F512v1), y evaluamos su capacidad de replicación/lisis en cáncer de ovario in vitro e in vivo. AdF512v1 fue capaz de replicarse en muestras frescas obtenidas de pacientes: (i) con cáncer de ovario humano primario; (ii) que se sometieron a tratamiento neoadyuvante; (iii) con enfermedad metastásica. Además, mostramos que cuatro inyecciones intraperitoneales (i.p.) de 5 x 10¹⁰ v.p. eliminaron el 50% de los tumores de ovario humano xenoinjertados diseminados en ratones desnudos. Además, la replicación de AdF512v1 en modelos tumorales se incrementó entre 15 y 40 veces cuando el tumor contenía una mezcla de células estromales malignas y que expresaban SPARC (fibroblastos y células endoteliales). A diferencia del virus de tipo salvaje, AdF512v1 no pudo replicarse en muestras de ovario humano normales, mientras que el virus de tipo salvaje sí lo hizo. Este estudio aporta evidencia sobre la capacidad lítica de este CRAd y subraya la importancia de dirigir la acción al tejido estromal, además del compartimento de células malignas, para lograr la regresión tumoral.

Artículo original

This work was supported by grants from the National Agency for Promotion of Science and Technology (Anpcyt) Argentina, Fundacion Bunge y Born, Argentina, the Programa Bicentenario-BancoMundial, Conicyt, Chile CTE-06 and grant number 5P50CA101955-07. We are indebted to the continuous support of Amigos de la Fundacion Instituto Leloir para la Investigacion en Cancer (AFULIC) Foundation, Argentina. We acknowledge the technical support of Florencia Straminsky and Cecilia Rotondaro from Fundacion Instituto Leloir and Christine Dorvault from the Pathology Department at the University of Alabama at Birmingham, AL. This work was done in Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Argentina and Birmingham, AL.

Este trabajo fue financiado por subvenciones de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCIT) de Argentina, la Fundación Bunge y Born de Argentina, el Programa Bicentenario del Banco Mundial, Conicyt de Chile, CTE-06 y la subvención número 5P50CA101955-0. Agradecemos el continuo apoyo de la Fundación Amigos de la Fundación Instituto Leloir para la Investigación del Cáncer (AFULIC) de Argentina. Reconocemos el apoyo técnico de Florencia Straminsky y Cecilia Rotondaro de la Fundación Instituto Leloir. Este trabajo se realizó en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina y en Birmingham, Alabama.

10.1038/mt.2012.147

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ENSAYO DE FASE I

TRANSFERENCIA GÉNICA

EFICACIA TERAPÉUTICA

SPARC

EXPRESIÓN

PROMOTOR

RECEPTOR

INFECTIVIDAD

ESTADÍSTICAS

CARCINOMA

PHASE-I TRIAL

GENE-TRANSFER

THERAPEUTIC-EFFICACY

SPARC

EXPRESSION

PROMOTER

RECEPTOR

INFECTIVITY

STATISTICS

CARCINOMA

ENSAYO DE FASE I

TRANSFERENCIA GÉNICA

EFICACIA TERAPÉUTICA

SPARC

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PROMOTOR

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ESTADÍSTICAS

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PHASE-I TRIAL

GENE-TRANSFER

THERAPEUTIC-EFFICACY

SPARC

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RECEPTOR

INFECTIVITY

STATISTICS

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versión publicada

hibrida

verde

acceso abierto

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WOS:000311946700006

A Tumor-stroma Targeted Oncolytic Adenovirus Replicated in Human Ovary Cancer Samples and Inhibited Growth of Disseminated Solid Tumors in Mice

MOLECULAR THERAPY

CELL PRESS

en

Artículo original

National Agency for Promotion of Science and Technology (Anpcyt) Argentina#Fundacion Bunge y Born, Argentina#ANID CONICYT Programa Bicentenario-BancoMundial, Conicyt, Chile CTE-06, 5P50CA101955-07

1525-0016

2222

2233

Biotechnology & Applied Microbiology

Genetics & Heredity

Medicine, Research & Experimental

Biotecnología y Microbiología Aplicada

Genética y Herencia

Medicina, Investigación y Experimentación

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