Repositorio
Institucional

Paz, Cristian

The Antiproliferative Activity of Tatridin A Against Prostate Cancer Cells Is Lost in Acid Medium by Transformation to Desacetyl-β-Cyclopyrethrosin

MDPI

JOURNAL OF XENOBIOTICS

en

Background: Prostate cancer (PC) progression is strongly driven by dysregulated signaling pathways, with NF-kappa B playing a central role. Sesquiterpene lactones have been reported to modulate this pathway. This study evaluated and compared the cytotoxic effects of two structurally distinct sesquiterpene lactones: Tatridin A, a germacranolide, and desacetyl-beta-cyclopyrethrosin, a eudesmanolide derivative. Their mechanisms of action were also examined, focusing on oxidative stress induction and NF-kappa B modulation. Methods: Chemical structures were confirmed by NMR and X-ray crystallography. Cytotoxicity was assessed in DU-145 and 22Rv1 PC cells using real-time cell analysis. Reactive oxygen species (ROS) and mitochondrial membrane potential (Delta Psi m) were measured with fluorometric assays. NF-kappa B activity was determined in THP-1 reporter cells and by Western blot of I kappa B alpha phosphorylation. Results: Tatridin A markedly reduced viability, showing lower IC50 values (81.4 +/- 2.7 mu M in DU-145 and 50.7 +/- 1.9 mu M in 22Rv1 cells) than desacetyl-beta-cyclopyrethrosin (166.9 +/- 3.2 mu M and 290.3 +/- 8.3 mu M, respectively). It also inhibited proliferation at markedly lower concentrations, with clonogenic IC50 values of 7.7 mu M in DU-145 and 5.24 mu M in 22Rv1cells. Both compounds increased ROS, but tatridin A induced earlier and stronger responses and Delta Psi m loss. Furthermore, tatridin A more effectively inhibited NF-kappa B signaling than classical inhibitors. Conclusions: Tatridin A exerts cytotoxic effects through oxidative stress, mitochondrial impairment, and NF-kappa B inhibition, supporting the therapeutic potential of germacranolides for the treatment of advanced PC.Antecedentes: La progresión del cáncer de próstata (CP) está fuertemente impulsada por vías de señalización desreguladas, con NF-kappa B desempeñando un papel central. Se ha informado que las lactonas sesquiterpénicas modulan esta vía. Este estudio evaluó y comparó los efectos citotóxicos de dos lactonas sesquiterpénicas estructuralmente distintas: Tatridin A, un germacranólido, y desacetil-beta-ciclopirethrosina, un derivado de eudesmanólido. También se examinaron sus mecanismos de acción, centrándose en la inducción de estrés oxidativo y la modulación de NF-kappa B. Métodos: Las estructuras químicas se confirmaron mediante RMN y cristalografía de rayos X. La citotoxicidad se evaluó en células de CP DU-145 y 22Rv1 utilizando análisis celular en tiempo real. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) se midieron con ensayos fluorométricos. La actividad de NF-kappa B se determinó en células reporteras THP-1 y mediante Western blot de la fosforilación de I kappa B alfa. Resultados: Tatridin A redujo notablemente la viabilidad, mostrando valores de IC50 más bajos (81,4 +/- 2,7 μM en células DU-145 y 50,7 +/- 1,9 μM en células 22Rv1) que la desacetil-beta-ciclopirethrosina (166,9 +/- 3,2 μM y 290,3 +/- 8,3 μM, respectivamente). También inhibió la proliferación a concentraciones notablemente más bajas, con valores de IC50 clonogénicos de 7,7 μM en células DU-145 y 5,24 μM en células 22Rv1. Ambos compuestos aumentaron las ROS, pero tatridin A indujo respuestas más tempranas y fuertes y pérdida de Delta Psi m. Además, la tatridina A inhibió la señalización de NF-κB de forma más eficaz que los inhibidores clásicos. Conclusiones: La tatridina A ejerce efectos citotóxicos a través del estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la inhibición de NF-κB, lo que respalda el potencial terapéutico de los germacranólidos para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado.

artículo original

tatridin A

prostate cancer

NF-kappa B inhibition

sesquiterpene lactones

germacranolide

eudesmanolide

10.3390/jox15050161

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NF-KAPPA-B

COSTUNOLIDE INDUCES APOPTOSIS

SESQUITERPENE LACTONES

CRYSTAL-STRUCTURE

CYCLIZATION

GERMACRANOLIDE

PARTHENOLIDE

PRODUCTS

EUDESMANOLIDES

VALIDATION

NF-KAPPA-B

COSTUNOLIDE INDUCES APOPTOSIS

SESQUITERPENE LACTONES

CRYSTAL-STRUCTURE

CYCLIZATION

GERMACRANOLIDE

PARTHENOLIDE

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EUDESMANOLIDES

VALIDATION

Oncología

Farmacología y Farmacia

Química Orgánica

versión publicada

dorada

verde

acceso abierto

acceso abierto

WOS:001601669300001

The Antiproliferative Activity of Tatridin A Against Prostate Cancer Cells Is Lost in Acid Medium by Transformation to Desacetyl-β-Cyclopyrethrosin

artículo original

MDPI

JOURNAL OF XENOBIOTICS

Toxicology

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2039-4705

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