Repositorio
Institucional

Salas, Cristian O.

Synthesis, antitumoral activity, and in silico studies on Smoothened receptor of new 2,6,9-trisubstituted purine derivatives

ELSEVIER

JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE

en

In this work, a series of 30 new 2,6,9-trisubstituted purine derivatives were synthesised and evaluated in silico as potential ligands of the Smoothened (SMO) receptor, as well as their ability to inhibit growth in Hedgehog (Hh)dependent and Hh-independent cancer cell lines. The synthesis involved a convergent strategy, conventional methods and microwave irradiation. Initial antitumour evaluation was performed by testing cell growth inhibition in seven cancer cell lines and one non-neoplastic cell line (HEK-293) at 50 mu M. IC50 values were determined for compounds showing < 50 % cell viability. Compounds 7l and 9j showed promising results with high cytotoxicity in three Hh-dependent cell lines and low cytotoxicity in HEK-293 cells. Compound 7l was more potent and selective than gemcitabine in BxPC-3, AsPc-1 and MIA-PaCa-2 cells and more than 5-fluorouracil in HT-29 cells, while 9j was more potent and selective than 5-fluorouracil in HCT116 and HT-29 cells. Molecular docking studies in SMO allowed the recognition of two binding sites related to ligand size and purine substitution patterns, while 7l bound to the top pocket (TMD-1), 9j bound to a deeper pocket (TMD-2). This study provides new evidence supporting the purine ring as a privileged scaffold for the development of new antitumour drugs targeting the SMO receptor.En este trabajo, se sintetizó una serie de 30 nuevos derivados de purina 2,6,9-trisustituidos y se evaluaron in silico como ligandos potenciales del receptor Smoothened (SMO), así como su capacidad para inhibir el crecimiento en líneas celulares cancerosas dependientes e independientes de Hedgehog (Hh). La síntesis implicó una estrategia convergente, métodos convencionales e irradiación por microondas. La evaluación antitumoral inicial se realizó probando la inhibición del crecimiento celular en siete líneas celulares cancerosas y una línea celular no neoplásica (HEK-293) a 50 μM. Se determinaron los valores de IC50 para los compuestos que mostraron < 50 % de viabilidad celular. Los compuestos 7l y 9j mostraron resultados prometedores con alta citotoxicidad en tres líneas celulares dependientes de Hh y baja citotoxicidad en células HEK-293. El compuesto 7l fue más potente y selectivo que la gemcitabina en las células BxPC-3, AsPc-1 y MIA-PaCa-2, y que el 5-fluorouracilo en las células HT-29, mientras que el compuesto 9j fue más potente y selectivo que el 5-fluorouracilo en las células HCT116 y HT-29. Los estudios de acoplamiento molecular en SMO permitieron identificar dos sitios de unión relacionados con el tamaño del ligando y los patrones de sustitución de purinas: el compuesto 7l se unió al bolsillo superior (TMD-1), mientras que el compuesto 9j se unió a un bolsillo más profundo (TMD-2). Este estudio aporta nuevas evidencias que respaldan la importancia del anillo de purina como estructura privilegiada para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales dirigidos al receptor SMO.

artículo original

Cancer

Smoothened receptor

Purine derivatives

Microwave-assisted synthesis

Cytotoxicity

Docking study

10.1016/j.molstruc.2024.141228

pdf

PANCREATIC-CANCER

DRUG DESIGN

HEDGEHOG

MEDULLOBLASTOMA

INHIBITORS

ANTAGONISTS

DISCOVERY

KINASE

PANCREATIC-CANCER

DRUG DESIGN

HEDGEHOG

MEDULLOBLASTOMA

INHIBITORS

ANTAGONISTS

DISCOVERY

KINASE

Química Médica

Farmacología y Farmacia

Biología Molecular

versión publicada

hibrida

verde

24 EMBARGO

24 EMBARGO

WOS:001404663000001

Synthesis, antitumoral activity, and in silico studies on Smoothened receptor of new 2,6,9-trisubstituted purine derivatives

artículo original

ELSEVIER

JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE

Chemistry, Physical

en

0022-2860

CONICYT(Comision Nacional de Investigacion Cientifica y Tecnologica (CONICYT))#Fondap

CONICYT [21140348]

Fondap [15130011, 1523A0008]

pdf