Repositorio
Institucional

Iqbal, Muhammad Javid

Integrated computational and experimental evaluation of grossamide as a natural product scaffold for dual carbohydrase inhibition in diabetes

SPRINGER

JOURNAL OF COMPUTER-AIDED MOLECULAR DESIGN

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Despite the widespread use of Grossamide-containing plants in traditional medicine and its documented anti-inflammatory and metabolic regulatory properties, this lignanamide's potential as an antidiabetic agent remains unexplored. Current alpha-glucosidase inhibitors like acarbose suffer from poor patient compliance due to severe gastrointestinal side effects, creating an urgent need for better-tolerated alternatives. This study investigated whether Grossamide's unique structural features and established bioactivities could translate into clinically relevant carbohydrase inhibition. Through integrated computational and experimental approaches, we demonstrate that Grossamide exhibits potent dual inhibition of alpha-amylase (IC50: 44.4 +/- 5 mu M) and alpha-glucosidase (IC50: 72 +/- 5 mu M), showing 50% and 33% lower IC50 values than acarbose (89 and 108 mu M, respectively) and comparing favorably to natural inhibitors like quercetin (> 200 mu M) while approaching potencies of semi-synthetic derivatives, though not reaching synthetic drug levels (0.2-1 mu M). Molecular docking revealed distinct binding modes for each enzyme, with preferential alpha-amylase engagement potentially reducing side effects associated with excessive alpha-glucosidase inhibition. Extensive molecular dynamics simulations (100 ns) confirmed binding stability and identified a persistent hydrogen bond network with GLN63 (91% occupancy) as critical for alpha-amylase inhibition, while alpha-glucosidase binding involved dynamic interactions across multiple subsites. MM/GBSA calculations revealed strong binding affinities driven predominantly by van der Waals forces, contrasting with the electrostatic-dependent binding of current clinical inhibitors. Comprehensive ADMET profiling predicted acceptable drug-likeness despite the compound's large size, with favorable safety parameters supporting therapeutic development. These findings establish Grossamide as a promising scaffold for developing dual-action antidiabetic agents and demonstrate how computational drug design can identify new therapeutic applications for known natural products, potentially accelerating the drug discovery timeline by repurposing compounds with established safety profiles.A pesar del uso generalizado de plantas que contienen Grossamida en la medicina tradicional y sus documentadas propiedades antiinflamatorias y reguladoras del metabolismo, el potencial de esta lignanamida como agente antidiabético aún no se ha explorado. Los inhibidores de la alfa-glucosidasa actuales, como la acarbosa, presentan una baja adherencia al tratamiento debido a los graves efectos secundarios gastrointestinales, lo que genera una necesidad urgente de alternativas mejor toleradas. Este estudio investigó si las características estructurales únicas de la Grossamida y sus bioactividades ya establecidas podrían traducirse en una inhibición de la carbohidrasa clínicamente relevante. Mediante enfoques computacionales y experimentales integrados, demostramos que Grossamide exhibe una potente inhibición dual de la alfa-amilasa (CI50: 44,4 ± 5 ​​μM) y la alfa-glucosidasa (CI50: 72 ± 5 μM), mostrando valores de CI50 un 50 % y un 33 % menores que la acarbosa (89 y 108 μM, respectivamente) y comparándose favorablemente con inhibidores naturales como la quercetina (> 200 μM), acercándose a las potencias de los derivados semisintéticos, aunque sin alcanzar los niveles de fármacos sintéticos (0,2-1 μM). El acoplamiento molecular reveló modos de unión distintos para cada enzima, con una interacción preferencial con la alfa-amilasa que podría reducir los efectos secundarios asociados con la inhibición excesiva de la alfa-glucosidasa. Simulaciones extensas de dinámica molecular (100 ns) confirmaron la estabilidad de la unión e identificaron una red persistente de enlaces de hidrógeno con GLN63 (91 % de ocupación) como fundamental para la inhibición de la alfa-amilasa, mientras que la unión a la alfa-glucosidasa implicó interacciones dinámicas a través de múltiples subsitios. Los cálculos MM/GBSA revelaron fuertes afinidades de unión impulsadas predominantemente por fuerzas de van der Waals, en contraste con la unión dependiente de la electrostática de los inhibidores clínicos actuales. El perfil ADMET integral predijo una similitud farmacológica aceptable a pesar del gran tamaño del compuesto, con parámetros de seguridad favorables que respaldan el desarrollo terapéutico. Estos hallazgos establecen a Grossamide como un andamiaje prometedor para el desarrollo de agentes antidiabéticos de doble acción y demuestran cómo el diseño computacional de fármacos puede identificar nuevas aplicaciones terapéuticas para productos naturales conocidos, acelerando potencialmente el cronograma de descubrimiento de fármacos mediante la reutilización de compuestos con perfiles de seguridad establecidos.

artículo original

Grossamide

Molecular dynamics

alpha-Amylase

alpha-Glucosidase

Diabetes mellitus

Computer-aided drug design

10.1007/s10822-025-00704-2

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ALPHA-GLUCOSIDASE

BINDING-SITES

AMYLASE

PHARMACOKINETICS

QUERCETIN

MUTATIONS

PATHWAYS

ACARBOSE

DOCKING

ALPHA-GLUCOSIDASE

BINDING-SITES

AMYLASE

PHARMACOKINETICS

QUERCETIN

MUTATIONS

PATHWAYS

ACARBOSE

DOCKING

Biotecnología Relacionada con la Salud

Farmacología y Farmacia

Bioquímica

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WOS:001613657300002

Integrated computational and experimental evaluation of grossamide as a natural product scaffold for dual carbohydrase inhibition in diabetes

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SPRINGER

JOURNAL OF COMPUTER-AIDED MOLECULAR DESIGN

Biochemistry & Molecular Biology

Biophysics

Computer Science, Interdisciplinary Applications

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0920-654X

Agencia Nacional de Investigacion y Desarrollo (ANID), Chile

Agencia Nacional de Investigacion y Desarrollo (ANID), Chile [21252515]

[degrees 21252515]

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