Repositorio UFRO · Omeka S

Upregulation versus loss of function of NTRK2 in 44 affected individuals leads to 2 distinct neurodevelopmental disorders

Primer Autor	Abou Jamra, Rami
Título	Upregulation versus loss of function of NTRK2 in 44 affected individuals leads to 2 distinct neurodevelopmental disorders
Editorial	ELSEVIER SCIENCE INC
Revista	GENETICS IN MEDICINE
Lenguaje	en
Resumen	Purpose: Heterozygous pathogenic variants in NTRK2 (HGNC: 8032) have been associated with global developmental delay. However, only scattered cases have been described in small or general studies. The aim of our work was to consolidate our understanding of NTRK2-related disorders and to delineate the clinical presentation. Methods: We reported an extended cohort of 44 affected individuals, of whom 19 are from the literature and 25 were previously unreported. Results: Our analysis led to splitting the cohort into 2 entities. Conclusion: One group had variants in the cholesterol-binding motif of the transmembrane domain, with most of these being the recurrent variant c.1301A>G p.(Tyr434Cys). These variants probably lead to upregulation of tropomyosin receptor kinase B activity and to a severe phenotype of developmental delay/intellectual disability, muscular hypotonia, therapyrefractory epilepsy, visual impairment and blindness, and feeding difficulties. The second group had truncating variants or variants that presumably disturb the 3D structure of the protein leading to loss of function. These individuals had a remarkably milder phenotype of developmental delay, obesity, and hyperphagia. (c) 2024 The Authors. Published by Elsevier Inc. on behalf of American College of Medical Genetics and Genomics. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Objetivo: Las variantes patogénicas heterocigotas en NTRK2 (HGNC: 8032) se han asociado con retraso global del desarrollo. Sin embargo, solo se han descrito casos aislados en estudios pequeños o generales. El objetivo de nuestro trabajo fue consolidar nuestra comprensión de los trastornos relacionados con NTRK2 y delimitar la presentación clínica. Métodos: Informamos una cohorte ampliada de 44 individuos afectados, de los cuales 19 provienen de la literatura y 25 no habían sido reportados previamente. Resultados: Nuestro análisis llevó a dividir la cohorte en 2 entidades. Conclusión: Un grupo tenía variantes en el motivo de unión al colesterol del dominio transmembrana, siendo la mayoría de estas la variante recurrente c.1301A>G p.(Tyr434Cys). Estas variantes probablemente conducen a una regulación positiva de la actividad de la tirosina quinasa del receptor de tropomiosina B y a un fenotipo grave de retraso del desarrollo/discapacidad intelectual, hipotonía muscular, epilepsia refractaria al tratamiento, discapacidad visual y ceguera, y dificultades para la alimentación. El segundo grupo presentaba variantes truncadoras o variantes que presumiblemente alteraban la estructura tridimensional de la proteína, lo que provocaba una pérdida de función. Estos individuos presentaban un fenotipo notablemente más leve de retraso del desarrollo, obesidad e hiperfagia. © 2024 Los autores. Publicado por Elsevier Inc. en nombre del Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Tipo de Recurso	artículo original
Description	Blindness Obesity Tyrosine kinase domain Transmembrane domain TRKB
doi	10.1016/j.gim.2024.101326
Formato Recurso	pdf
Palabras Claves	NEUROTROPHIC FACTOR KINASE NTRK2 PATHOGENICITY MUTATIONS VARIANTS BINDING TRKA
Ubicación del archivo	http://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2024.101326
Materias	NEUROTROPHIC FACTOR KINASE NTRK2 PATHOGENICITY MUTATIONS VARIANTS BINDING TRKA
Disciplinas de la OCDE	Genética y Herencia Neurociencias Otros Temas de Medicina Clínica
Versión del recurso (Recomendado-único)	versión publicada
Tipo de ruta	hibrida verde
Access Rights	acceso abierto
Derechos de acceso	acceso abierto
Id de Web of Science	WOS:001513707700001
Título de la cita (Recomendado-único)	Upregulation versus loss of function of NTRK2 in 44 affected individuals leads to 2 distinct neurodevelopmental disorders
Identificador del recurso (Mandatado-único)	artículo original
Editorial	ELSEVIER SCIENCE INC
Revista/Libro	GENETICS IN MEDICINE
Categoría WOS	Genetics & Heredity
Idioma	en
ISSN	1098-3600
Entidad financiadora	Australian Genomics Health Alliance (Australian Genomics) NHMRC Targeted Call for Research
Referencia del Financiador (Mandatado si es aplicable-repetible)	Australian Genomics Health Alliance (Australian Genomics) NHMRC Targeted Call for Research [GNT1113531]
Formato	pdf