Repositorio
Institucional

Yanez, Alejandro J.

In evolution's unending race: ancestral STING sensors in Salmo salar mediate intracellular bacterial detection and programmed cell death through evolutionarily conserved pathways

FRONTIERS MEDIA SA

FRONTIERS IN IMMUNOLOGY

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Introduction: "In evolution's unending race, survival demands continuous adaptation- to stop is to fall behind." The Stimulator of Interferon Genes (STING) pathway embodies this principle, acting as a conserved master regulator of cytosolic DNA sensing from Drosophila to salmon and humans. Although extensively characterized in mammals, its structural features and regulatory roles during intracellular bacterial infection in teleosts remain poorly defined. Methods: We structurally characterized the ancestral STING ortholog from Atlantic salmon (Salmo salar) using AlphaFold-guided modeling to identify conserved motifs, including the cyclic dinucleotide (CDN)-binding cleft and phosphorylation regulatory sites. Molecular docking simulations were performed to evaluate the interaction of a validated human STING agonist with salmonid STING. Transcriptomic analyses were conducted in immune tissues and SHK-1 macrophage-like cells infected with Piscirickettsia salmonis to assess gene expression dynamics. Results: Our models confirmed evolutionary conservation of key STING structural domains. Docking revealed a strong binding affinity between the human agonist and salmonid STING, supporting translational potential. Transcriptomics showed high sting1 expression in immune tissues, rapidly upregulated after infection. In SHK-1 cells, STING1, IFN-alpha, TNF-alpha, and IL-1 beta peaked at 4 hours post-infection (hpi), but this inflammatory burst collapsed by 5 days post-infection (dpi), despite persistent sting1 transcription, indicating functional uncoupling due to immune evasion. In vivo, prolonged DDX41-STING activation was associated with reduced pyroptosis, necroptosis, and inflammatory signaling, reflecting bacterial suppression mechanisms. Discussion: This study positions S. salar as a high-resolution model for STING biology and introduces the Evolutionary Molecular Immunity Race (EMIR) framework, where STING orchestrates immune fate across hundreds of millions of years of vertebrate evolution, and over the last similar to 80 million years within the salmonid lineage.Introducción: "En la carrera sin fin de la evolución, la supervivencia exige una adaptación continua

detenerse es quedarse atrás". La vía del Estimulador de Genes de Interferón (STING) encarna este principio, actuando como un regulador maestro conservado de la detección de ADN citosólico desde Drosophila hasta el salmón y los humanos. Aunque ampliamente caracterizada en mamíferos, sus características estructurales y funciones reguladoras durante la infección bacteriana intracelular en teleósteos siguen estando poco definidas. Métodos: Caracterizamos estructuralmente el ortólogo ancestral de STING del salmón del Atlántico (Salmo salar) utilizando modelado guiado por AlphaFold para identificar motivos conservados, incluyendo la hendidura de unión al dinucleótido cíclico (CDN) y los sitios reguladores de la fosforilación. Se realizaron simulaciones de acoplamiento molecular para evaluar la interacción de un agonista de STING humano validado con STING de salmónidos. Se llevaron a cabo análisis transcriptómicos en tejidos inmunes y células similares a macrófagos SHK-1 infectadas con Piscirickettsia salmonis para evaluar la dinámica de la expresión génica. Resultados: Nuestros modelos confirmaron la conservación evolutiva de dominios estructurales clave de STING. El acoplamiento reveló una fuerte afinidad de unión entre el agonista humano y STING de salmónidos, lo que respalda su potencial traslacional. La transcriptómica mostró una alta expresión de sting1 en tejidos inmunitarios, que se reguló al alza rápidamente después de la infección. En células SHK-1, STING1, IFN-alfa, TNF-alfa e IL-1 beta alcanzaron su pico a las 4 horas post-infección (hpi), pero este estallido inflamatorio colapsó a los 5 días post-infección (dpi), a pesar de la transcripción persistente de sting1, lo que indica un desacoplamiento funcional debido a la evasión inmunitaria. In vivo, la activación prolongada de DDX41-STING se asoció con una reducción de la piroptosis, la necroptosis y la señalización inflamatoria, lo que refleja mecanismos de supresión bacteriana. Discusión: Este estudio posiciona a S. salar como un modelo de alta resolución para la biología de STING e introduce el marco de la Carrera de Inmunidad Molecular Evolutiva (EMIR, por sus siglas en inglés), donde STING orquesta el destino inmunitario a lo largo de cientos de millones de años de evolución de los vertebrados, y durante los últimos aproximadamente 80 millones de años dentro del linaje de los salmónidos.

artículo original

STING gene

dynamics activation gene expression

structural functions

innate immune response

Atlantic salmon-pathogen interaction

evolutionary perspectives

10.3389/fimmu.2025.1570871

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PATTERN-RECOGNITION RECEPTORS

INNATE IMMUNE DEFENSE

PROTEIN SEQUENCES

FISH

DNA

REVEALS

ACTIVATION

MECHANISM

ACCURACY

DOCKING

PATTERN-RECOGNITION RECEPTORS

INNATE IMMUNE DEFENSE

PROTEIN SEQUENCES

FISH

DNA

REVEALS

ACTIVATION

MECHANISM

ACCURACY

DOCKING

Biología Molecular

Microbiología

Inmunología

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WOS:001520617200001

In evolution's unending race: ancestral STING sensors in Salmo salar mediate intracellular bacterial detection and programmed cell death through evolutionarily conserved pathways

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