Repositorio
Institucional

Torres, Vicente A.

Helicobacter pylori infection promotes the formation of the β-catenin/HIF-1α complex, enabling adaptive responses in gastric cancer cells

WILEY

FEBS JOURNAL

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Helicobacter pylori is a gastric pathogen associated with the development of gastric cancer. By attaching to the gastric epithelium, it triggers signaling pathways that lead to effects ranging from apoptosis to cell proliferation. H. pylori has been shown to promote nuclear translocation of beta-catenin, inducing gene expression related to the cell cycle. However, recent studies indicate it also causes cell cycle arrest by stabilizing hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1 alpha). The mechanisms underlying these opposing effects remain unknown. Here, we explored the effects of H. pylori infection on beta-catenin and transcription factor 7-like 2 (TCF7L2, also known as TCF-4) interaction, as well as downstream transcriptional activity. We observed that, despite maintaining total and nuclear levels of beta-catenin and TCF-4, bacterial infection disassembled the beta-catenin/TCF-4 complex, as shown by co-localization and co-immunoprecipitation assays. These changes were followed by decreased TCF/lymphoid enhancer-binding factor (Lef)-dependent transcription and reduced cell proliferative capacity. Conversely, H. pylori promoted the association of beta-catenin and HIF-1 alpha in a protein complex that enhanced transcription of hypoxia response elements. Inhibition of HIF-1 alpha prevented this association and preserved beta-catenin/TCF-4 interaction, restoring TCF/Lef-dependent activity. The requirement of HIF-1 alpha was further confirmed by short hairpin RNA (shRNA) and by using a urease mutant strain unable to stabilize HIF-1 alpha. Interestingly, infection was associated with upregulation of HIF-1 alpha target genes involved in migration and invasion. Consequently, H. pylori increased cell invasion while decreasing cell proliferative capacity in a HIF-1 alpha-dependent manner. Thus, our results demonstrate that H. pylori decreases cell proliferation by reducing beta-catenin/TCF-4 interaction, while increasing beta-catenin/HIF-1 alpha complex formation, which is associated with cell invasion as an adaptive mechanism.Helicobacter pylori es un patógeno gástrico asociado al desarrollo de cáncer gástrico. Al adherirse al epitelio gástrico, activa vías de señalización que provocan efectos que van desde la apoptosis hasta la proliferación celular. Se ha demostrado que H. pylori promueve la translocación nuclear de la beta-catenina, induciendo la expresión génica relacionada con el ciclo celular. Sin embargo, estudios recientes indican que también causa la detención del ciclo celular al estabilizar el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1 alfa). Los mecanismos subyacentes a estos efectos opuestos aún se desconocen. En este estudio, exploramos los efectos de la infección por H. pylori en la interacción entre la beta-catenina y el factor de transcripción 7-like 2 (TCF7L2, también conocido como TCF-4), así como en la actividad transcripcional posterior. Observamos que, a pesar de mantener los niveles totales y nucleares de beta-catenina y TCF-4, la infección bacteriana desensambló el complejo beta-catenina/TCF-4, como se demostró mediante ensayos de colocalización y co-inmunoprecipitación. Estos cambios fueron seguidos por una disminución de la transcripción dependiente de TCF/factor de unión al potenciador linfoide (Lef) y una reducción de la capacidad proliferativa celular. Por el contrario, H. pylori promovió la asociación de beta-catenina y HIF-1 alfa en un complejo proteico que potenció la transcripción de elementos de respuesta a la hipoxia. La inhibición de HIF-1 alfa impidió esta asociación y preservó la interacción beta-catenina/TCF-4, restaurando la actividad dependiente de TCF/Lef. El requerimiento de HIF-1 alfa se confirmó además mediante ARN de horquilla corta (shRNA) y mediante el uso de una cepa mutante de ureasa incapaz de estabilizar HIF-1 alfa. Curiosamente, la infección se asoció con la regulación positiva de genes diana de HIF-1 alfa implicados en la migración e invasión. En consecuencia, H. pylori aumentó la invasión celular a la vez que disminuyó la capacidad proliferativa celular de manera dependiente de HIF-1 alfa. Por lo tanto, nuestros resultados demuestran que H. pylori disminuye la proliferación celular al reducir la interacción beta-catenina/TCF-4, al tiempo que aumenta la formación del complejo beta-catenina/HIF-1 alfa, que está asociado con la invasión celular como mecanismo adaptativo.

artículo original

gastric cancer

<italic>H. pylori</italic>

HIF-1 alpha

invasion

beta-catenin

10.1111/febs.70179

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WNT/BETA-CATENIN

BETA-CATENIN

EXPRESSION

PROLIFERATION

PROGRESSION

WNT/BETA-CATENIN

BETA-CATENIN

EXPRESSION

PROLIFERATION

PROGRESSION

Oncología

Biología Molecular

Microbiología

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WOS:001523726200001

Helicobacter pylori infection promotes the formation of the β-catenin/HIF-1α complex, enabling adaptive responses in gastric cancer cells

artículo original

WILEY

FEBS JOURNAL

Biochemistry & Molecular Biology

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1742-464X

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