Repositorio
Institucional

van den Veyver, Ignatia B.

Maternal loss of mouse Nlrp2 alters the transcriptome and DNA methylome in GV oocytes and impairs zygotic genome activation in embryos

BMC

CLINICAL EPIGENETICS

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BackgroundNLRP2 is a subcortical maternal complex (SCMC) protein of mammalian oocytes and preimplantation embryos. SCMC proteins are encoded by maternal effect genes and play a pivotal role in the maternal-to-zygotic transition (MZT), early embryogenesis, and epigenetic (re)programming. Maternal inactivation of genes encoding SCMC proteins has been linked to infertility and subfertility in mice and humans, but the underlying molecular mechanisms for the diverse functions of SCMC proteins, and specifically the role of NLRP2, are incompletely understood.ResultsWe profiled the DNA methylome of pre-ovulatory germinal-vesicle (GV) oocytes from Nlrp2-null, heterozygous (Het), and wild-type (WT) female mice and assessed the transcriptome of GV oocytes and 2-cell embryos from WT and Nlrp2-null females. The absence or reduction of NLRP2 did not alter the distinctive global DNA methylation landscape of GV oocytes, including their unique bimodal methylome patterns and methylation at the germline differentially methylated regions (gDMRs) of imprinted genes. However, altered methylation was observed in a small subset of oocyte-characteristic hyper- and hypomethylated domains and within a minor fraction of genomic regions, particularly in Nlrp2-null oocytes. Transcriptome profiling revealed substantial differences between the Nlrp2-null and WT GV oocytes, including deregulation of many crucial factors involved in oocyte transcriptome modulation and epigenetic reprogramming. Moreover, maternal absence of NLRP2 significantly altered the transcriptome of heterozygous embryos from Nlrp2-null females compared to WT embryos, whereas the transcriptome of heterozygous embryos from Nlrp2-null males was not significantly different from that of WT embryos. Maternal absence of NLRP2 also negatively impacted MZT, as evidenced by the deregulation of a large subset of zygotic genome activation (ZGA)-related genes.ConclusionsThis study demonstrates that NLRP2 is essential for shaping the transcriptome of GV oocytes and preimplantation embryos. Maternal loss of Nlrp2 negatively impacts ZGA. Our findings that the DNA methylome of Het and Nlrp2-null oocytes was subtly changed, and that gene-body DNA methylation differences did not correlate with gene expression differences, suggest that posttranscriptional changes in transcript stability, rather than altered transcription itself, are primarily responsible for the changed transcriptome of Nlrp2-null oocytes.Antecedentes NLRP2 es una proteína del complejo materno subcortical (SCMC) de los ovocitos y embriones preimplantacionales de mamíferos. Las proteínas SCMC están codificadas por genes de efecto materno y desempeñan un papel fundamental en la transición materno-cigótica (MZT), la embriogénesis temprana y la (re)programación epigenética. La inactivación materna de los genes que codifican las proteínas SCMC se ha relacionado con la infertilidad y la subfertilidad en ratones y humanos, pero los mecanismos moleculares subyacentes a las diversas funciones de las proteínas SCMC, y específicamente el papel de NLRP2, no se comprenden completamente. Resultados Analizamos el metiloma del ADN de ovocitos de vesícula germinal (GV) preovulatorios de ratones hembra Nlrp2-nulos, heterocigotos (Het) y de tipo salvaje (WT) y evaluamos el transcriptoma de ovocitos GV y embriones de 2 células de hembras WT y Nlrp2-nulas. La ausencia o reducción de NLRP2 no alteró el distintivo panorama global de metilación del ADN de los ovocitos GV, incluidos sus patrones de metiloma bimodales únicos y la metilación en las regiones diferencialmente metiladas de la línea germinal (gDMR) de los genes improntados. Sin embargo, se observó metilación alterada en un pequeño subconjunto de dominios hiper- e hipometilados característicos de los ovocitos y dentro de una fracción menor de regiones genómicas, particularmente en los ovocitos Nlrp2-nulos. El perfil transcriptómico reveló diferencias sustanciales entre los ovocitos GV Nlrp2-nulos y WT, incluida la desregulación de muchos factores cruciales involucrados en la modulación del transcriptoma del ovocito y la reprogramación epigenética. Además, la ausencia materna de NLRP2 alteró significativamente el transcriptoma de los embriones heterocigotos de hembras Nlrp2-nulas en comparación con los embriones WT, mientras que el transcriptoma de los embriones heterocigotos de machos Nlrp2-nulos no fue significativamente diferente del de los embriones WT. La ausencia materna de NLRP2 también impactó negativamente en MZT, como lo demuestra la desregulación de un gran subconjunto de genes relacionados con la activación del genoma cigótico (ZGA). Conclusiones Este estudio demuestra que NLRP2 es esencial para dar forma al transcriptoma de los ovocitos GV y los embriones preimplantacionales. La pérdida materna de Nlrp2 impacta negativamente en ZGA. Nuestros hallazgos de que el metiloma del ADN de los ovocitos Het y Nlrp2-nulos se modificó sutilmente, y que las diferencias de metilación del ADN del cuerpo del gen no se correlacionaron con las diferencias de expresión génica, sugieren que los cambios postranscripcionales en la estabilidad del transcrito, en lugar de la transcripción alterada en sí misma, son los principales responsables del transcriptoma modificado de los ovocitos Nlrp2-nulos.

artículo original

Subcortical maternal complex

Oocyte

Imprinted genes

DNA methylation

10.1186/s13148-025-01889-x

pdf

EFFECT GENE

METHYLATION

COMPLEX

MUTATIONS

ESTABLISHMENT

EXPRESSION

REGULATOR

ALIGNER

FILIA

SEQ

EFFECT GENE

METHYLATION

COMPLEX

MUTATIONS

ESTABLISHMENT

EXPRESSION

REGULATOR

ALIGNER

FILIA

SEQ

Biología Molecular

Biología del Desarrollo

Genética y Herencia

versión publicada

dorada

verde

acceso abierto

acceso abierto

WOS:001501755500002

Maternal loss of mouse Nlrp2 alters the transcriptome and DNA methylome in GV oocytes and impairs zygotic genome activation in embryos

artículo original

BMC

CLINICAL EPIGENETICS

Oncology

Genetics & Heredity

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1868-7075

CC BY -NC-ND 4.0

national research service award (NRSA), T32HD098068, United States#Genomic and RNA Profiling Core at Baylor College of Medicine#NIH S10 grant

national research service award (NRSA), T32HD098068, United States

Genomic and RNA Profiling Core at Baylor College of Medicine [1S10OD023469]

NIH S10 grant

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