Repositorio
Institucional

Carreno, Leandro J.

Patient-Derived Organoid Models for NKT Cell-Based Cancer Immunotherapy

MDPI

CANCERS

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Invariant Natural Killer T (iNKT) cells are a unique subset of T cells that bridge innate and adaptive immunity, displaying potent anti-tumor properties through cytokine secretion, direct cytotoxicity, and recruitment of immune effector cells such as CD8+ T cells and NK cells. Despite their therapeutic potential, the immunosuppressive tumor microenvironment (TME), characterized by regulatory T cells, myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and tumor-associated macrophages (TAMs), limits iNKT cell efficacy. Patient-derived organoid (PDO) platforms provide an innovative model for dissecting these complex interactions and evaluating strategies to reinvigorate iNKT cell functionality within the TME. PDOs closely mimic the genetic, phenotypic, and structural characteristics of primary tumors, enabling the study of tumor-immune dynamics. Integrating iNKT cells into PDOs offers a robust platform for investigating CD1d-mediated interactions, Th1-biased immune responses driven by glycolipid analogs like alpha-GalCer, and combination therapies such as immune checkpoint inhibitors. Additionally, PDO systems can assess the effects of metabolic modulation, including reducing lactic acid accumulation or targeting glutamine pathways, on enhancing iNKT cell activity. Emerging innovations, such as organoid-on-a-chip systems, CRISPR-Cas9 gene editing, and multi-omics approaches, further expand the potential of PDO-iNKT platforms for personalized immunotherapy research. Although the application of iNKT cells in PDOs is still undeveloped, these systems hold immense promise for bridging preclinical studies and clinical translation. By addressing the challenges of the TME and optimizing therapeutic strategies, PDO-iNKT platforms offer a transformative avenue for advancing cancer immunotherapy and personalized medicine.Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) constituyen un subconjunto único de células T que conectan la inmunidad innata y adaptativa, mostrando potentes propiedades antitumorales mediante la secreción de citocinas, la citotoxicidad directa y el reclutamiento de células efectoras inmunitarias como las células T CD8+ y las células NK. A pesar de su potencial terapéutico, el microambiente tumoral inmunosupresor (TME), caracterizado por células T reguladoras, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y macrófagos asociados a tumores (TAM), limita la eficacia de las células iNKT. Las plataformas de organoides derivados de pacientes (PDO) proporcionan un modelo innovador para analizar estas complejas interacciones y evaluar estrategias para reactivar la funcionalidad de las células iNKT dentro del TME. Los PDO imitan fielmente las características genéticas, fenotípicas y estructurales de los tumores primarios, lo que permite estudiar la dinámica tumor-inmunitaria. La integración de células iNKT en PDO ofrece una plataforma sólida para investigar las interacciones mediadas por CD1d, las respuestas inmunitarias con sesgo Th1 impulsadas por análogos de glicolípidos como alfa-GalCer y las terapias combinadas, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios. Además, los sistemas PDO pueden evaluar los efectos de la modulación metabólica, incluyendo la reducción de la acumulación de ácido láctico o la modulación de las vías de la glutamina, en la mejora de la actividad de las células iNKT. Las innovaciones emergentes, como los sistemas de organoides en un chip, la edición genética CRISPR-Cas9 y los enfoques multiómicos, amplían aún más el potencial de las plataformas PDO-iNKT para la investigación en inmunoterapia personalizada. Si bien la aplicación de células iNKT en PDO aún está en desarrollo, estos sistemas son sumamente prometedores para conectar los estudios preclínicos con la traslación clínica. Al abordar los desafíos del microambiente tumoral y optimizar las estrategias terapéuticas, las plataformas PDO-iNKT ofrecen una vía transformadora para el avance de la inmunoterapia contra el cáncer y la medicina personalizada.

artículo de revisión

tumor microenvironment (TME)

3D cancer models

patient-derived organoid (PDO)

invariant Natural Killer T cells (iNKT)

immunotherapy

10.3390/cancers17030406

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KILLER-T-CELLS

ALPHA-GALACTOSYLCERAMIDE

PHASE-I

PHENYL-GLYCOLIPIDS

IMMUNITY

ACTIVATION

PLATFORM

INNATE

LIGAND

VIVO

KILLER-T-CELLS

ALPHA-GALACTOSYLCERAMIDE

PHASE-I

PHENYL-GLYCOLIPIDS

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Inmunología

Biología Molecular

Oncología

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WOS:001418330200001

Patient-Derived Organoid Models for NKT Cell-Based Cancer Immunotherapy

artículo de revisión

MDPI

CANCERS

Oncology

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CC BY 4.0

FONDECYT(Comision Nacional de Investigacion Cientifica y Tecnologica (CONICYT)CONICYT FONDECYT)#Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy#Center for Cancer Prevention and Control (CECAN)-FONDAP#FONDEF#CORFO BMRC(Agency for Science Technology & Research (A*STAR))

FONDECYT

Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy [ICM-ANID ICN2021_045]

Center for Cancer Prevention and Control (CECAN)-FONDAP [152220002]

FONDEF [ID21I10027]

CORFO BMRC [Program/Doctorado Nacional/2021-21211655, Program/Doctorado Nacional/2024-21241731]

[1210440]

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