Repositorio
Institucional

Espinosa-Bustos, Christian

First in class pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives fused to fluorobenzylpiperidines as dual ligands of acetylcholinesterase and histamine H3 receptor

WILEY-V C H VERLAG GMBH

ARCHIV DER PHARMAZIE

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Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disease with manifold underlying pathophysiological mechanisms. Therefore, multitarget-directed ligands potentially offer beneficial therapeutic effects compared with classical therapies. Dual targeting of the histamine H-3 receptor (H3R) and acetylcholinesterase (AChE) is a valid strategy for the treatment of AD. In this work, a new series of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines fused to fluorobenzylpiperidine derivatives was designed, synthesized, and pharmacologically evaluated. Among the 16 derivatives reported here, compounds 4a (IC50 = 2.19 mu M for human acetylcholinesterase (hAChE) and K-i = 1.05 mu M for H3R) and 4f (IC50 = 4.27 mu M for hAChE and K-i = 1.31 mu M for H3R) show the most balanced dual targeting behavior coupled with moderate affinities at both targets. Selected compounds showed medium inhibition of butyrylcholinesterase (BuChE). Moreover, these compounds did not show any toxicity in the SH-SY5Y or HEK-293 cell lines at pharmacologically relevant concentrations. In silico studies allowed the proposition of binding modes and the prediction of favorable absorption, distribution, metabolism and excretion properties. The cumulative results suggest compounds 4a and 4f as lead structures for the further development of novel dual-targeted ligands for AD therapy.La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial con múltiples mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Por lo tanto, los ligandos dirigidos a múltiples dianas ofrecen potencialmente efectos terapéuticos beneficiosos en comparación con las terapias clásicas. La doble acción sobre el receptor de histamina H-3 (H3R) y la acetilcolinesterasa (AChE) constituye una estrategia válida para el tratamiento de la EA. En este trabajo, se diseñó, sintetizó y evaluó farmacológicamente una nueva serie de pirrolo[2,3-d]pirimidinas fusionadas a derivados de fluorobencilpiperidina. Entre los 16 derivados aquí descritos, los compuestos 4a (IC50 = 2,19 μM para la acetilcolinesterasa humana (hAChE) y K-i = 1,05 μM para H3R) y 4f (IC50 = 4,27 μM para hAChE y K-i = 1,31 μM para H3R) muestran el comportamiento de doble objetivo más equilibrado, junto con afinidades moderadas en ambos objetivos. Algunos compuestos seleccionados mostraron una inhibición media de la butirilcolinesterasa (BuChE). Además, estos compuestos no mostraron toxicidad en las líneas celulares SH-SY5Y o HEK-293 a concentraciones farmacológicamente relevantes. Los estudios in silico permitieron proponer modos de unión y predecir propiedades favorables de absorción, distribución, metabolismo y excreción. Los resultados acumulados sugieren que los compuestos 4a y 4f son estructuras prometedoras para el desarrollo de nuevos ligandos de doble objetivo para la terapia de la enfermedad de Alzheimer.

artículo original

acetylcholinesterase

Alzheimer's disease

dual-directed ligands

heterocycles

histamine H3 receptor

10.1002/ardp.202400387

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ALZHEIMERS-DISEASE

DOCKING

DRUG

INHIBITORS

DISCOVERY

DESIGN

AGENTS

GLIDE

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Farmacología y Farmacia

Química Médica

Neurociencias

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WOS:001468041400001

First in class pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives fused to fluorobenzylpiperidines as dual ligands of acetylcholinesterase and histamine H3 receptor

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