Repositorio UFRO · Omeka S

Drimane Sesquiterpenoids Noncompetitively Inhibit Human α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptors with Higher Potency Compared to Human α3β4 and α7 Subtypes

Primer Autor	Paz, Cristian
Co-autores	Ernesto Ottone, Nicolas Baptista, Carlos A. C. Latorre, Rafael Felipe Bianchi, Homero Del Sol, Mariano
Título	Drimane Sesquiterpenoids Noncompetitively Inhibit Human α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptors with Higher Potency Compared to Human α3β4 and α7 Subtypes
Editorial	AMER CHEMICAL SOC
Revista	JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS
Lenguaje	en
Resumen	The drimane sesquiterpenoids drimenin, cinnamolide, dendocarbin A, and polygodial were purified from the Canelo tree (Drimys winteri) and chemically characterized by spectroscopic methods. The pharmacological activity of these natural compounds were determined on h alpha 4 beta 2, h alpha 3 beta 4, and h alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors (AChRs) by Ca2+ influx measurements. The results established that drimane sesquiterpenoids inhibit AChRs with the following selectivity: h alpha 4 beta 2 > h alpha 3 beta 4 > h alpha 7. In the case of h alpha 4 beta 2 AChRs, the following potency rank order was determined (IC50's in mu M): drimenin (0.97 +/- 0.35) > cinnamolide (1.57 +/- 0.36) > polygodial (62.5 +/- 19.9) >> dendocarbin A (no activity). To determine putative structural features underlying the differences in inhibitory potency at h alpha 4 beta 2 AChRs, additional structure-activity relationship and molecular docking experiments were performed. The Ca2+ influx and structural results supported a noncompetitive mechanism of inhibition, where drimenin interacted with luminal and nonluminal (TMD-beta 2 intrasubunit) sites. The structure-activity relationship results, i.e., the lower the ligand polarity, the higher the inhibitory potency, supported the nonluminal interaction. Ligand binding to both sites might inhibit the h alpha 4 beta 2 AChR by a cooperative mechanism, as shown experimentally (n(H) > 1). Drimenin could be used as a molecular scaffold for the development of more potent inhibitors with higher selectivity for the h alpha 4 beta 2 AChR. Los sesquiterpenoides drimanes drimenina, cinamolida, dendocarbina A y poligodial se purificaron del árbol de canelo (Drimys winteri) y se caracterizaron químicamente mediante métodos espectroscópicos. La actividad farmacológica de estos compuestos naturales se determinó en los receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) h alfa 4 beta 2, h alfa 3 beta 4 y h alfa 7 mediante mediciones del influjo de Ca₂. Los resultados establecieron que los sesquiterpenoides drimane inhiben los AChR con la siguiente selectividad: h alfa 4 beta 2 > h alfa 3 beta 4 > h alfa 7. En el caso de los AChR h alfa 4 beta 2, se determinó el siguiente orden de rango de potencia (CI50 en mu M): drimenina (0,97 ± 0,35) > cinamolida (1,57 ± 0,36) > poligodial (62,5 ± 19,9) >> dendocarbina A (sin actividad). Para determinar las posibles características estructurales subyacentes a las diferencias en la potencia inhibitoria en los AChR h alfa 4 beta 2, se realizaron experimentos adicionales de relación estructura-actividad y acoplamiento molecular. El influjo de Ca2+ y los resultados estructurales respaldaron un mecanismo de inhibición no competitivo, donde la drimenina interactuó con sitios luminales y no luminales (intrasubunidad TMD-beta 2). Los resultados de la relación estructura-actividad (es decir, a menor polaridad del ligando, mayor potencia inhibitoria) respaldaron la interacción no luminal. La unión del ligando a ambos sitios podría inhibir el receptor de acetilcolina h alfa 4 beta 2 mediante un mecanismo cooperativo, como se demostró experimentalmente (n(H) > 1). La drimenina podría utilizarse como andamiaje molecular para el desarrollo de inhibidores más potentes con mayor selectividad para el receptor de acetilcolina h alfa 4 beta 2.
Tipo de Recurso	Artículo original
Description	Este estudio fue apoyado por subvenciones de la Universidad de La Frontera (DI17-0049), REDI170107 de CONICYT (a C.P.) y California Northstate University College of Medicine (a H.RA.). This study was supported by grants from the Universidad de La Frontera (DI17-0049), REDI170107 from CONICYT (to C.P.), and California Northstate University College of Medicine (to H.RA.).
doi	10.1021/acs.jnatprod.7b00893
Formato Recurso	pdf
Ubicación del archivo	http://dx.doi.org/10.1021/acs.jnatprod.7b00893
Categoría OCDE	Plant Sciences# Chemistry, Medicinal# Pharmacology & Pharmacy
Disciplinas de la OCDE	Farmacología y Farmacia Química Orgánica Neurociencias
Versión del recurso (Recomendado-único)	version publicada
Tipo de ruta	hibrida
Access Rights	metadata
Derechos de acceso	metadata
Id de Web of Science	WOS:000431165100011
Título de la cita (Recomendado-único)	Drimane Sesquiterpenoids Noncompetitively Inhibit Human α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptors with Higher Potency Compared to Human α3β4 and α7 Subtypes
Identificador relacionado	hdl.handle.net/11336/72261
Identificador del recurso (Mandatado-único)	Artículo original
Editorial	AMER CHEMICAL SOC
Revista/Libro	JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS
Categoría WOS	Ciencias Vegetales Química Medicinal Farmacología y farmacia
ISSN	0163-3864
Idioma	en
Referencia del Financiador (Mandatado si es aplicable-repetible)	UFRO DI17-0049 ANID CONICYT REDI170107 California Northstate University College of Medicine
Descripción	This study was supported by grants from the Universidad de La Frontera (DI17-0049), REDI170107 from CONICYT (to C.P.), and California Northstate University College of Medicine (to H.RA.).
Formato	pdf
Página de inicio (Recomendado-único)	811
Página final (Recomendado-único)	817
Entidad financiadora	UFRO DI17-0049#ANID CONICYT REDI170107#California Northstate University College of Medicine